Cambridge Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, daha önce var olan, patent dışı bir ilacın COVID-19’u önlemede etkili olabileceğini ve potansiyel olarak virüsün gelecekteki varyantlarına karşı koruma sağlayabileceğini keşfettiler. Keşif, mini organlar, donör organlar, hayvan çalışmaları ve hasta verileri kullanılarak yapılan deneylerin bir kombinasyonu yoluyla yapıldı.
Eşsiz deneyler, ‘mini organları’, hayvan araştırmalarını, bağışlanan insan organlarını, gönüllüleri ve hastaları içeriyordu.
- Cambridge bilim adamları, karaciğer hastalığını tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan bir ilacın önleyebileceğini göstermiştir.[{” attribute=””>SARS-CoV-2 infection or reduce COVID-19 severity
- The drug has minimal side effects, is cheap, and should protect against future variants of SARS-CoV-2
- Their unique study involved ‘mini-organs’, animal research, donated human organs, volunteers, and patients
Cambridge bilim adamları, ‘mini organlar’, donör organlar ve hayvan çalışmalarından oluşan benzersiz bir karışımı içeren araştırmalarda, COVID-19’u önlemek için başka bir amaçla kullanılabilecek ve virüsün gelecekteki varyantlarına karşı koruma sağlayabilecek, patent dışı bir ilaç belirlediler. ve hastalar.
Son zamanlarda dergide yayınlanan araştırma Doğa, bir tür karaciğer hastalığını tedavi etmek için kullanılan mevcut bir ilacın, hücre yüzeyinde ACE2 olarak bilinen SARS-CoV-2’nin hücrelerimize girdiği bir reseptör olan kapıyı “kilitleyebildiğini” gösterdi. Bu ilaç virüsü değil konakçı hücreleri hedef aldığından, virüsün gelecekteki yeni varyantlarının yanı sıra ortaya çıkabilecek diğer koronavirüslere karşı koruma sağlamalıdır.
Daha büyük klinik araştırmalarda doğrulanırsa, bu, aşıların etkisiz veya erişilemez olduğu bireyleri ve ayrıca enfeksiyon riski yüksek olan bireyleri korumak için hayati bir ilaç sağlayabilir.
Cambridge Üniversitesi’ndeki Wellcome-MRC Cambridge Kök Hücre Enstitüsü ve Addenbrooke Hastanesi’nden Dr. Fotios Sampaziotis, Charité’deki Berlin Sağlık Enstitüsü’nden Profesör Ludovic Vallier ile işbirliği içinde araştırmayı yönetti.
SARS-CoV-2 ile enfekte safra kanalı/karaciğer organoidi – kırmızı, virüsü gösterir. 1 kredi
Dr. Sampaziotis şunları söyledi: “Aşılar, virüsü tanıyabilmesi ve temizleyebilmesi veya en azından zayıflatabilmesi için bağışıklık sistemimizi güçlendirerek bizi koruyor. Ancak aşılar herkes için işe yaramaz – örneğin bağışıklık sistemi zayıf olan hastalar – ve herkesin bunlara erişimi yoktur. Ayrıca virüs, aşıya dirençli yeni varyantlara dönüşebilir.
“Bizi bağışıklık sistemine bağlı olmayan ve aşılamayı tamamlayabilecek SARS-CoV-2 enfeksiyonundan korumak için alternatif yollar bulmakla ilgileniyoruz. Virüse kapıyı kapatmanın, hücrelerimize girmesini engellemenin ve bizi enfeksiyondan korumanın bir yolunu keşfettik.”
Mini organlardan ve hayvanlardan…
Dr. Sampaziotis daha önce safra kanallarının hastalıklarını incelemek için organoidlerle – ‘mini safra kanalları’ – çalışıyordu. Organoidler, incelenmekte olan organın bir parçası ile aynı işlevlere sahip bir 3D yapı alarak, kültürde büyüyebilen ve çoğalabilen hücre kümeleridir.
Bunları kullanarak, araştırmacılar – oldukça şans eseri – bu safra kanalı organoidlerinde büyük miktarlarda bulunan FXR olarak bilinen bir molekülün, viral ‘kapı’ ACE2’yi doğrudan düzenleyerek etkin bir şekilde açıp kapattığını buldular. Ursodeoksikolik olduğunu göstermeye devam ettiler.[{” attribute=””>acid (UDCA), an off-patent drug used to treat a form of liver disease known as primary biliary cholangitis, ‘turns down’ FXR and closes the ACE2 doorway.
Perfused lung. Credit: Teresa Brevini
In this new study, his team showed that they could use the same approach to close the ACE2 doorway in ‘mini-lungs’ and ‘mini-guts’ – representing the two main targets of SARS-CoV-2 – and prevent viral infection.
The next step was to show that the drug could prevent infection not only in lab-grown cells but also in living organisms. For this, they teamed up with Professor Andrew Owen from the University of Liverpool to show that the drug prevented infection in hamsters exposed to the virus, which are used as the ‘gold-standard’ model for pre-clinical testing of drugs against SARS-CoV-2. Importantly, the hamsters treated with UDCA were protected from the delta variant of the virus, which was new at the time and was partially resistant to existing vaccines.
Professor Owen said: “Although we will need properly-controlled randomized trials to confirm these findings, the data provide compelling evidence that UDCA could work as a drug to protect against COVID-19 and complement vaccination programs, particularly in vulnerable population groups. As it targets the ACE2 receptor directly, we hope it may be more resilient to changes resulting from the evolution of the SARS-CoV-2 spike, which result in the rapid emergence of new variants.”
… to human organs…
Next, the researchers worked with Professor Andrew Fisher from Newcastle University and Professor Chris Watson from Addenbrooke’s hospital to see if their findings in hamsters held true in human lungs exposed to the virus.
The team took a pair of donated lungs not suitable for transplantation, keeping them breathing outside the body with a ventilator and using a pump to circulate blood-like fluid through them to keep the organs functioning while they could be studied. One lung was given the drug, but both were exposed to SARS-CoV-2. Sure enough, the lung that received the drug did not become infected, while the other lung did.
Professor Fisher said: “This is one of the first studies to test the effect of a drug in a whole human organ while it’s being perfused. This could prove important for organ transplantation – given the risks of passing on COVID-19 through transplanted organs, it could open up the possibility of treating organs with drugs to clear the virus before transplantation.”
… to people
Moving next to human volunteers, the Cambridge team collaborated with Professor Ansgar Lohse from the University Medical Centre Hamburg-Eppendorf in Germany.
Professor Lohse explained: “We recruited eight healthy volunteers to receive the drug. When we swabbed the noses of these volunteers, we found lower levels of ACE2, suggesting that the virus would have fewer opportunities to break into and infect their nasal cells – the main gateway for the virus.”
While it wasn’t possible to run a full-scale clinical trial, the researchers did the next best thing: looking at data on COVID-19 outcomes from two independent cohorts of patients, comparing those individuals who were already taking UDCA for their liver conditions against patients not receiving the drug. They found that patients receiving UDCA were less likely to develop severe COVID-19 and be hospitalized.
A safe, affordable variant-proof drug
First author and PhD candidate Teresa Brevini from the University of Cambridge said: “This unique study gave us the opportunity to do really translational science, using a laboratory finding to directly address a clinical need.
“Using almost every approach at our fingertips we showed that an existing drug shuts the door on the virus and can protect us from COVID-19. Importantly, because this drug works on our cells, it is not affected by mutations in the virus and should be effective even as new variants emerge.”
Dr. Sampaziotis said the drug could be an affordable and effective way of protecting those for whom the COVID-19 vaccine is ineffective or inaccessible. “We have used UDCA in clinic for many years, so we know it’s safe and very well tolerated, which makes administering it to individuals with high COVID-19 risk straightforward.
“This tablet costs little, can be produced in large quantities fast and easily stored or shipped, which makes it easy to rapidly deploy during outbreaks – especially against vaccine-resistant variants, when it might be the only line of protection while waiting for new vaccines to be developed. We are optimistic that this drug could become an important weapon in our fight against COVID-19.”
Referans: “FXR inhibisyonu, ACE2’yi azaltarak SARS-CoV-2 enfeksiyonundan koruyabilir” yazan Teresa Brevini, Mailis Maes, Gwilym J. Webb, Binu V. John, Claudia D. Fuchs, Gustav Buescher, Lu Wang, Chelsea Griffiths, Marnie L. Brown, William E. Scott III, Pehuén Pereyra-Gerber, William TH Gelson, Stephanie Brown, Scott Dillon, Daniele Muraro, Jo Sharp, Megan Neary, Helen Box, Lee Tatham, James Stewart, Paul Curley, Henry Pertinez, Sally Forrest, Petra Mlcochova, Sagar S. Varankar, Mahnaz Darvish-Damavandi, Victoria L. Mulcahy, Rhoda E. Kuc, Thomas L. Williams, James A. Heslop, Davide Rossetti, Olivia C. Tysoe, Vasileios Galanakis, Marta Vila-Gonzalez , Thomas WM Crozier, Johannes Bargehr, Sanjay Sinha, Sara S. Upponi, Corrina Fear, Lisa Swift, Kourosh Saeb-Parsy, Susan E. Davies, Axel Wester, Hannes Hagström, Espen Melum, Darran Clements, Peter Humphreys, Jo Herriott, Edyta Kijak, Helen Cox, Chloe Bramwell, Anthony Valentijn, Christopher JR Illingworth, UK-PBC araştırma konsorsiyumu, Bassam Dahman, Dustin R. Bastaich, Raphaella D. Ferreira, Thomas Marjot, Eleanor Barnes, Andrew M. Moon, Alfred S. Barritt IV, Ravindra K. Gupta, Stephen Baker, Anthony P. Davenport, Gareth Corbett, Vassilis G. Gorgoulis, Simon JA Buczacki, Joo-Hyeon Lee, Nicholas J. Matheson, Michael Trauner, Andrew J. Fisher, Paul Gibbs, Andrew J. Butler, Christopher JE Watson, George F. Mells, Gordon Dougan, Andrew Owen, Ansgar W. Lohse, Ludovic Vallier ve Fotios Sampaziotis, 5 Aralık 2022, Doğa.
DOI: 10.1038/s41586-022-05594-0
Araştırma büyük ölçüde İngiltere Araştırma ve Yenilik, Avrupa Karaciğer Çalışmaları Derneği, NIHR Cambridge Biyomedikal Araştırma Merkezi ve Evelyn Trust tarafından finanse edildi.